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——习近平

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张坤晓:为中国生物医药寻找“剪刀”的人

  • 发布人:市科学技术协会
  • 发布时间: 2019-07-10 09:55:32
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夏日的高新区孵化器内,张坤晓正在紧张地做实验。在过去的十多年里,他一直致力于研究环境因子通过激素等途径,调控生物组织生长发育过程的分子机制。截至目前,他已经在本领域知名SCI期刊发表5篇研究论文,并主持国家自然科学基金青年基金和江苏省教育厅自然科学研究面上项目各1项。

作为一名耕耘在港城的外地人,张坤晓将其归国的事业放在了港城。2015年11月,习惯了南加州阳光沙滩的张坤晓将其归国的旅程第一站选择了连云港。在这片同南加州一样的海边城市,张坤晓开始了他事业的起步。那一年,他被淮海工学院药学院全职引进,继续探索着科学世界的奥秘。张坤晓告诉笔者说,在美国南加州大学从事博士后研究时,他的主要研究方向是针对G蛋白偶联受体 (GPCR) 蛋白晶体结构解析和小分子靶向药物筛选开展工作,积累了丰富的蛋白质结构和功能研究经验。回国后,也继续开展蛋白质三维结构解析、功能分析以及相关应用的研究。

然而命运却让他从一个科学家变为了一个企业家。

故事回到2016年11月,当时的江苏愚公生命科技有限公司委托淮海工学院药学院开展限制性内切酶性能测试服务。张坤晓博士所在重点实验室和愚公生命进行了深入了合作,帮助其解决了活性测试上的技术难题,并提出了下一步研发优化的建议。在此基础上,双方就生物医药工具酶的研发和定向进化改造展开了更加深入地合作,经过充分沟通,愚公生命公司决定聘请其为企业非全职科技副总,负责公司的生物医药工具酶的研发工作,并为企业其他项目的研发工作提供技术支持和理论指导。

核酸内切酶是识别特定的核苷酸序列,并在每条链中特定部位的两个核苷酸之间的磷酸二酯键进行切割的一类酶,与核酸外切酶相对应。有人形象将这种酶称为“DNA的剪刀”。当前,我国正在大力发展生物技术,但是国内生物医药工具酶却几乎完全被少数国外企业垄断,尤其是大部分高端产品的专利都控制在少数国外企业手中,因此如何绕开国外专利技术壁垒,开发出具有自主知识产权的新型优良国产替代产品就成为迫切需要解决的难题。为此,张坤晓研发团队将目光投向了利用酶定向进化技术改造现有生物医药工具酶的研发模式。然而生物医药工具酶的定向进化改造是一个复杂难题,需要生物信息学、生物化学、生物物理学、发酵工程等多学科进行交叉合作,因而建立一个庞大的研发团队对企业来说是个难题。

为了解决这些问题,张坤晓借鉴国内药企研发模式,建立了仿创结合的研发策略,实行“首仿+微创新”的研发理念,以“用户体验式创新”为研发目标,通过对生物医药工具酶进行定向进化改造,并提供更加友好的用户体验,从而绕开国外企业的知识产权技术壁垒,开发出新型的不亚于现有产品的新型生物医药工具酶。

张坤晓告诉笔者,我们根据现有工具酶的基因序列,利用生物信息学进行序列对比和同源基因分析并结合公开发表的学术论文,从海洋生物南极磷虾中找到一种新型的去磷酸化酶。随后研发团队根据其蛋白三维立体结构,对其活性和热稳定性位点进行了深入研究,重新设计了组合突变进化方案,经过多轮优化筛选,最终获得了性能优于现有去磷酸化酶的新产品,并成功实现量产。

随着合作的深入,张坤晓专业的素养和过硬的技术得到了愚公生命的认同,他们决定聘请他为企业研发副总,全面负责公司研发工作。而随着愚公生命和莫纳生物的合作,2018年1月,莫纳(连云港)生物科技有限公司聘任张坤晓博士为总经理。而莫纳生物也实现了在国内首次开展快速限制性内切酶系列的研发工作,该系列有接近200个品种,目前完全被国外企业垄断。研发团队通力合作,通过生物信息学基因序列分析和现有相关学术论文的调研,采用广谱甲基化酶保护和噬菌体同步展示专利技术等不同与国外企业的技术手段,已经获得了超过40种快速限制性内切酶产品,性能达到了国外知名同类产品水平。