来源：中国核工业作者：闫士博

2019年年底以来，新型冠状病毒肺炎疫情席卷全球，使社会经济发展受到巨大阻碍，人们的生命安全受到严重威胁，我们的生活方式也因此发生很大改变，不戴口罩就能出门的日子恍若隔世。那么，大家谈之色变的新冠病毒到底是何方妖魔？特效药物研制的原理是什么？探究物质微观世界的重要手段之——中子散射技术在其中发挥了哪些作用？今天就跟大家一探究竟。

新冠病毒结构其实很简单，成熟的病毒颗粒由一条单链RNA（核糖核酸）以及四种结构蛋白组成，直径一般在80~200纳米之间，RNA是新冠病毒的遗传物质（基因），四种结构蛋白起到保护RNA的作用。如此简单的结构，它是如何在细胞内复制繁殖的呢？

新冠病毒复制的本质就是生产出基因以及四种结构蛋白并加以组装，其中四种结构蛋白可以由其自身的RNA转录翻译形成，而RNA则需要在非结构蛋白（NSP）的帮助下完成复制。

病毒进入细胞内后，新冠病毒的基因会翻译生成16种非结构蛋白。相较于结构蛋白，非结构蛋白在成熟的病毒颗粒中并不存在，但是它们会组装成一个专门复制病毒基因的机器——复制转录复合体（RTC），协助完成病毒基因的复制。

在细胞中，以冠状病毒初始的单链正股RNA作为模板，通过碱基互补配对制造出与之匹配的负链RNA。同样，再以负链RNA作为模板，即可生成与病毒基因组相同的正链RNA。RTC就像流水线上的机器一样不停地制造新冠病毒的基因。

不难发现，RTC在新冠病毒的复制中发挥着至关重要的作用，那么是否可以通过抑制或者破坏RTC来阻止新冠病毒复制呢？答案是可能的。

我们可以RTC的某些关键蛋白为靶点，通过靶向药物来干扰其正常运作，达到阻止病毒复制的目的。核苷酸类似物便是以RTC中的聚合酶为靶点设计的药物。核苷酸类似物，顾名思义，结构上与核苷酸（构成RNA的基本单位）相似，能够和聚合酶结合，但是核苷酸类似物却又不是真正的核苷酸，不能形成病毒的RNA。

可以把这想象成一场抢椅子游戏，核苷酸类似物们把椅子都抢完了，真正的核苷酸就没椅子坐了，也就阻止了新冠病毒的RNA复制。治疗疱疹的药物阿昔洛韦（Acyclovir）、第一种治疗艾滋病的药物齐多夫定（Zidovudine）都是采用这种原理研制的。

那么，我们怎样才能观察到这些纳米级的病毒颗粒，从而找到关键蛋白的靶点呢？这就要用到中子散射技术了，它在特效药研究方面潜力巨大。

中子是原子核的基本粒子之一，而中子散射则是通过中子与物质的相互作用来研究物质的静态结构及物质的微观动力学性质。其中，中子小角散射是一种独特的材料微观结构表征技术，是一种特殊的“显微镜”。

最好的光学显微镜能够将物体放大1000倍，而中子小角散射技术能让我们“看”到几纳米的蛋白质在溶液中的状态。病毒复制时处于溶液环境，而现今一些流行的高分辨率结构生物学手段（X射线晶体学、冷冻电镜）都不是在溶液状态下进行测量的。使用小角中子散射技术研究更符合实际情况，可以利用该技术解析冠状病毒中关键靶点蛋白的结构。如果将蛋白质溶液样品置于中子束中，通过测量，我们可以得到病毒蛋白质的散射图谱，再通过计算机重构出蛋白质的三维模型，最后根据靶点蛋白某些独特的结构设计出相应的特效药物。

蛋白质三维模型（灰色部分为中子小角散射数据重建模型）

2022年3月，国家卫健委发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，将小分子药物Paxlovid写入了诊疗方案。Paxlovid通过抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白以阻止病毒复制。现如今，针对特定蛋白质靶点的小分子药物研究已逐渐成熟，各国科研人员都在马不停蹄地开展新冠病毒药物研发，相信在不久的将来，我们一定会等到更多效果更好的特效药的问世，共同迎接春暖花开！

责任编辑：胡惠雯